皮膚の一番外側には、表皮という煉瓦のように細胞が積み重なってできた層があります。
この細胞が隣の細胞や後で述べます真皮と接着するときは、細胞の中の構造が変化する必要があることがわかってきました。
　そのような細胞内構造の一つであるエピプラキンという分子について、私達は研究しています。

　水疱を生じる患者さんの血液と反応する蛋白質分子としてエピプラキンは見つけられましたが、まだそのその働きはよくわかっていません。
　この分子が遺伝的に欠損したマウスを使ったり、この分子を細胞の中で作らせて、働きを調べようとしています。

　表皮の内側の皮膚は真皮と呼ばれ、細胞成分が少なく、細胞は蛋白質や糖でできた細胞外マトリックスの中に埋め込まれています。
　この細胞外マトリックスの分子の代表がコラーゲンと呼ばれる蛋白質の線維で、ゼリーに含まれるゼラチンはこのコラーゲンが変化したものです。
　細胞外マトリックスには、コラーゲン以外にも多くの分子があり、まだ性質の知られていない分子もあります。そのうちの1つにデルマトポンチン（DP）と呼ばれる分子があり、これは真皮の低分子量蛋白質として最も豊富な成分です。最近私たちはDPが他のいくつもの蛋白質と相互作用することによりそれらの機能が変化することを発見し、これを今後発展的に展開すべくそのメカニズムを明らかにしようとしています。

　このような情報が、ケロイドや瘢痕と呼ばれる真皮の病気の理解に役立ち、有益な治療開発につながると期待しています。

　

＜はじめに＞
　アトピー性皮膚炎の病態解明と新しい治療戦略の開発を目指して研究を行っています。特に、アレルギー性炎症と皮膚バリア機能の関連性に着目し、両者を同時に制御し得る治療法の開発に繋げたいと考えています。


＜研究課題と主な成果＞

１．  Th2サイトカインが皮膚バリア機能異常に及ぼす影響

　Th2サイトカインが透過性バリア機能に対して負の影響を及ぼすことを見出した。角層構造に対する影響も検討中である。


２． アトピー性皮膚炎の病態におけるリポセンサー異常（リガンドによる新しい治療）

　アトピー性皮膚炎マウスモデルでリポセンサーのリガンドの外用が治療効果を示すことを示した。現在、リポセンサー異常と病態との関連について研究中である。


３．  アトピー性皮膚炎の病態におけるフィラグリン異常の役割

　フィラグリン異常マウスでは、透過性バリアが低下しており、アトピー性皮膚炎用皮膚炎が生じ易いことを見出した。フィラグリン異常がどのようにアトピー性皮膚炎の病態と関連しているかを検討中である。

　　（注）教室員がカリフォルニア大学サンフランシスコ校・VAメディカルセンターで行った研究成果も　　　　　含んでいます。



＜主な研究業績（2005年以降の上記課題と関係あるもののみ）＞

Hatano Y, Elias PM, Crumrine D, Feingold KR, Katagiri K, Fujiwara S
Efficacy of combined peroxisome proliferator-activated receptor-α ligand and glucocorticoid therapy in a murine model of atopic dermatitis.
J Invest Dermatol 2011 Sep;131(9):1845-52.

Hatano Y, Man MQ, Uchida Y, Crumrine D, Mauro TM, Feingold KR, Elias PM, Holleran WM
Murine atopic dermatitis responds to peroxisome proliferator-activated receptor α, β/δ(but not γ), and liver-X-receptor activators.
J Allergy Clin Immunol. 2010 Jan;125(1):160-169.             

Scharschmidt TC, Man, MQ, Hatano Y, Crumrine1 D, Gunathilake R, Sundberg JP, Silva KA, Mauro TM, Hupe M, Cho S, Wu Y, Celli A, Schmuth M, Feingold KR, and Elias PM
Filaggrin deficiency confers a paracellular barrier abnormality that reduces inflammatory thresholds to irritant and haptens.
J Allergy Clin Immunol. 2009 Sep;124(3):496-506             

Hatano Y, Man MQ, Uchida Y, Crumrine D, Scharschmidt T, Kim E, Mauro TM, Feingold KR, Elias PM, Holleran WM
Maintenance of an acidic stratum corneum prevents emergence of murine atopic dermatitis
J Invest Dermatol. 2009 Jul;129(7):1824-35            

Elias PM, Hatano Y, Williams ML
Basis for the barrier abnormality in atopic dermatitis: ‘outside-inside-outside’ pathogenic mechanisms
J Allergy Clin Immunol 2008 Jun;121(6):1337-43       

Kurahashi R, Hatano Y, Katagiri K.
IL-4 suppresses the recovery of cutaneous permeability barrier functions in vivo
J Invest Dermatol. 2008 May;128(5):1329-31            

Man MQ, Hatano Y, Lee SH, Man M, Chang S, Feingold KR, Leung DYM, Holleran WM, Uchida Y, Elias PM. (Hatano is considered as co-first author)
Characterization of a hapten-induced, murine model with multiple features of atopic dermatitis: structural, immunologic, and biochemical changes following single versus multiple oxazolone challenges.
J Invest Dermatol. 2008 Jan:128(1):79-86.

Hanato Y, Katagiri K, Arakawa S, Fujiwara S.    
Interleukin-4 depresses levels of transcripts for acid-sphingomyelinase and glucocerebrosidase and the amount of ceramide in acetone-wounded epidermis, as demonstrated in a living skin equivalent.
J Dermatol Sci. 2007 Jul;47(1):45-7.

Hatano Y, Terashi H, Arakawa S, Katagiri K. 
Interleukin-4 suppresses the enhancement of ceramide synthesis and cutaneous permeability barrier functions induced by tumor necrosis factor-alpha and interferon-gamma in human epidermis.
J Invest Dermatol. 2005 Apr;124(4):786-92. 

　現在腎臓、肝臓、心臓などの同種間移植は臨床の場において多く行われるようになり、有効な治療手段の一つとなっています。しかし他人からの皮膚移植は非常に困難と考えられていました。近年フランス、スペイン、アメリカ合衆国などで、上肢や、顔面組織など皮膚、脂肪、筋肉、骨などからなる複合組織のヒトからヒトへの移植が多く行われるようになり注目を集めています。しかし、これらの患者さんは拒絶反応を抑制するために術後免疫抑制剤を飲み続けなくてはならず、同種異系間複合組織移植の分野は越えなくてはいけない課題が多く残っています。

　本邦ではこの治療の臨床例はまだありませんが、近い未来にこれら治療が行われるようになる可能性はあると私たちは考えています。

　現在私たちは、ラットを使って皮膚・脂肪・筋などからなる複合組織を同種間に行い、術後拒絶反応を増強させる因子の解明や抑制させる方法の研究を行っています

研究内容及び成果

　　　私たちは、ラットの同種間複合組織移植を行い、その際に移植組織の虚血時間が長時間であった場合と短時間であった場合とでその拒絶反応の強さに差が出るかどうかを検討しました（下図）。その結果、虚血時間が長くなると移植組織の拒絶反応が強く出るという結果を得ました。

　この成果は　Microsurgery 30(2): 132-137, 2010. に発表しています

２．体外フォトフェレーシスによる移植後拒絶反応抑制効果の検討

　　　近年の研究で、体外フォトフェレーシスという方法により、ある特定の抗原刺激に対する免疫反応を抑制することができるということが分かってきました。私たちはこの原理を利用して、移植後の拒絶反応が体外フォトフェレーシスにて抑制されるかどうか動物モデルにて研究を行っています（下図）。現在のところ、移植前に体外フォトフェレーシスを行うことで、移植組織の生着期間が長くなるということが確認されています。

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